ジカディア錠１５０ｍｇ

警告

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。
１．２．　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部ＣＴ検査等の実施など、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、治療初期は入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患等の重篤な副作用発現に関する観察を十分に行うこと〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

ＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＡＬＫ融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること）。
５．２．　本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはセリチニブとして４５０ｍｇを１日１回、食後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
副作用により本剤を休薬、減量、中止する場合には、次の基準を考慮すること。また、１日１５０ｍｇで投与継続が困難な場合は、本剤を中止すること〔８．１－８．５、１１．１．１－１１．１．６参照〕。
［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］
１）．　間質性肺疾患：Ｇｒａｄｅを問わない；投与中止。
２）．　肝機能障害：
①．　ａ．Ｇｒａｄｅ１以下のＡＳＴ増加かつＧｒａｄｅ２の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ１以下のＡＬＴ増加かつＧｒａｄｅ２の血中ビリルビン増加、ｂ．Ｇｒａｄｅ２のＡＳＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ２のＡＬＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ３のＡＳＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ３のＡＬＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加；ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加及び血中ビリルビン増加がＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（投与再開時には、７日間以内に軽快した場合は休薬前と同じ投与量、７日間を超えて軽快した場合は投与量を１５０ｍｇ減量する）。
②．　ａ．Ｇｒａｄｅ１以下のＡＳＴ増加かつＧｒａｄｅ３の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ１以下のＡＬＴ増加かつＧｒａｄｅ３の血中ビリルビン増加、ｂ．Ｇｒａｄｅ２以上ＡＳＴ増加・正常上限１．５倍超２倍以下血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ２以上ＡＬＴ増加・正常上限１．５倍超２倍以下血中ビリルビン増加；ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加及び血中ビリルビン増加がＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日間以内に軽快した場合は、投与量を１５０ｍｇ減量して投与再開し、７日間以内に軽快しない場合は、投与中止する）。
③．　Ｇｒａｄｅ４のＡＳＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ４のＡＬＴ増加かつＧｒａｄｅ１以下の血中ビリルビン増加；ＡＳＴ増加及びＡＬＴ増加がＧｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量する）。
④．　ａ．Ｇｒａｄｅ４の血中ビリルビン増加、ｂ．Ｇｒａｄｅ２以上のＡＳＴ増加かつ正常上限の２倍超の血中ビリルビン増加又はＧｒａｄｅ２以上のＡＬＴ増加かつ正常上限の２倍超の血中ビリルビン増加；投与中止。
３）．　ＱＴ間隔延長：
①．　ＱＴｃ５００ｍｓｅｃ超が２回以上認められた場合；ベースライン又は４８１ｍｓｅｃ未満に回復するまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量する）。
②．　ＱＴｃ５００ｍｓｅｃ超かつＴｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ、ＱＴｃ５００ｍｓｅｃ超かつ多形性心室性頻脈又はＱＴｃ５００ｍｓｅｃ超かつ重症不整脈、又はベースラインからのＱＴｃ延長が６０ｍｓｅｃ超かつＴｄｐ、ベースラインからのＱＴｃ延長が６０ｍｓｅｃ超かつ多形性心室性頻脈又はベースラインからのＱＴｃ延長が６０ｍｓｅｃ超かつ重症不整脈の徴候・症状が認められた場合；投与中止（Ｔｄｐ：Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓ）。
４）．　徐脈：
①．　症候性で治療を要する重篤な徐脈の場合；無症候性又は心拍数が６０ｂｐｍ以上に回復するまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量する）。
②．　生命の危険があり緊急治療を要する徐脈の場合；投与中止。
５）．　悪心・嘔吐・下痢：ａ．Ｇｒａｄｅ３以上の悪心・Ｇｒａｄｅ３以上の嘔吐・Ｇｒａｄｅ３以上の下痢、ｂ．適切な制吐剤の使用にもかかわらずコントロールできない悪心・制吐剤の使用にもかかわらずコントロールできない嘔吐又は止瀉剤の使用にもかかわらずコントロールできない下痢の場合；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量する）。
６）．　高血糖：適切な治療を行っても２５０ｍｇ／ｄＬを超える高血糖が持続する場合；血糖がコントロールできるまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量して再開する）。
７）．　リパーゼ又はアミラーゼ増加：Ｇｒａｄｅ３以上のリパーゼ増加又はＧｒａｄｅ３以上のアミラーゼ増加；Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（投与再開時には、投与量を１５０ｍｇ減量する）。
ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４に準じる。

生殖能を有する者

８．１．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。また、胸部ＣＴ検査等の実施など、患者の状態を十分観察すること。必要に応じて動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと〔１．２、７．用法及び用
量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。
８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．２参照〕。
８．３．　ＱＴ間隔延長、徐脈があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に心電図及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、また、脈拍、血圧測定を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（また、必要に応じて電解質を補正すること）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．２、１１．１．３参照〕。
８．４．　高血糖があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血糖値を測定するなど、患者の状態を十分に観察すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．５参照〕。
８．５．　リパーゼ増加、アミラーゼ増加することがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に検査を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１１．１．６参照〕。
９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。
９．１．２．　ＱＴ間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者：ＱＴ間隔延長が発現するおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。
９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告があり、また、重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性は、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

相互作用

本剤はＣＹＰ３Ａの基質となる。本剤はＣＹＰ３Ａを強く阻害する。また、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害する。
１０．２．　併用注意：１）．　ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン、クラリスロマイシン、ドロペリドール等）［ＱＴ間隔延長を起こすおそれがあるので、患者の状態を十分に観察すること（いずれもＱＴ間隔を延長させるおそれがある）］。
２）．　徐脈を起こすことが知られている薬剤（β遮断剤、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤、クロニジン等）［徐脈を起こすおそれがあるので、可能な限り併用しないこと（いずれも徐脈を起こすおそれがある）］。
３）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（ケトコナゾール（経口剤は国内未承認）、イトラコナゾール、リトナビル、サキナビル等）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が増加し副作用が増加するおそれがあるので、併用は避け、代替の治療薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害により、本剤の代謝が阻害されると考えられる）］。
４）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、併用を避けることが望ましい（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導により、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。
５）．　ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム（経口剤は国内未承認）、フェンタニル、タクロリムス等）〔１６．７．３参照〕［副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤の強いＣＹＰ３Ａ阻害により、これらの薬剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）］。
６）．　ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フェニトイン、ジクロフェナク等）〔１６．７．４参照〕［副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること（本剤のＣＹＰ２Ｃ９阻害により、これらの薬剤の代謝が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）。ワルファリンと併用する場合にはプロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）のモニタリングの頻度を増やすこと（ワルファリンの抗凝固作用が促進される可能性がある）］。
７）．　胃内ｐＨを上昇させる薬剤（プロトンポンプ阻害剤等）〔１６．７．５参照〕［エソメプラゾールと併用した場合、本剤の血中濃度が低下したとの報告がある（ｐＨの上昇により、本剤の溶解性が低下すると考えられる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　間質性肺疾患（０．６％）〔１．２、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。
１１．１．２．　肝機能障害（４．２％）：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、総ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．２参照〕。
１１．１．３．　ＱＴ間隔延長（７．５％）、徐脈（１．８％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．３、９．１．２参照〕。
１１．１．４．　重度下痢（１．１％）：脱水、電解質異常等の異常が認められた場合には、本剤を休薬、減量又は中止するなど適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
１１．１．５．　高血糖（２．９％）・糖尿病（０．２％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．４参照〕。
１１．１．６．　膵炎（０．２％）：腹痛等の膵炎を示唆する症状が認められた場合や膵酵素上昇が持続する場合には、画像診断等を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．５参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　感染症及び寄生虫症：（１０％未満）感染症（肺炎、口腔カンジダ症、胃腸炎、肺感染、鼻咽頭炎等）。
２）．　血液及びリンパ系障害：（１０％未満）貧血。
３）．　代謝及び栄養障害：（２０％以上）食欲減退、（１０％未満）低リン酸血症。
４）．　眼障害：（１０％未満）視覚障害（霧視、光視症、視力障害、硝子体浮遊物、眼調節障害、老視等）。
５）．　心臓障害：（１０％未満）心膜炎。
６）．　胃腸障害：（２０％以上）＊悪心（３４．８％）、＊下痢（５０．６％）、＊嘔吐、腹痛（３１．３％）、（１０％未満）食道障害（胃食道逆流性疾患、嚥下障害）、消化不良、便秘。
７）．　肝胆道系障害：（２０％以上）肝機能検査値異常（５２．８％）（ＡＬＴ増加（４４．５％）、ＡＳＴ増加（３８．０％）、γ－ＧＴＰ増加、血中ビリルビン増加等）。
８）．　皮膚及び皮下組織障害：（１０～２０％未満）発疹。
９）．　腎及び尿路障害：（１０～２０％未満）血中クレアチニン増加、（１０％未満）腎機能障害、腎不全。
１０）．　全身障害：（２０％以上）疲労。
１１）．　臨床検査：（１０～２０％未満）体重減少、（１０％未満）アミラーゼ増加、リパーゼ増加。
＊）悪心、下痢、嘔吐の副作用発現頻度はＡ２１１２試験の４５０ｍｇ食後投与群の集計。

高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、妊婦又は妊娠している可能性のある女性にやむを得ず投与する場合には、本剤投与による胎児へのリスクについて患者に十分説明すること（ラット及びウサギに、セリチニブをそれぞれ５０及び２５ｍｇ／ｋｇ／日（ＡＵＣに基づく用量比較で臨床曝露量のそれぞれ０．６及び０．４倍に相当）反復投与したところ、胎仔骨格変異が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
健康被験者にセリチニブ７５０ｍｇをカプセル剤（１５０ｍｇカプセル×５）又は錠剤（１５０ｍｇ錠×５）として空腹時に単回経口投与注１）した結果、両製剤の生物学的同等性が確認された（外国人データ）。
健康被験者にセリチニブ７５０ｍｇをカプセル剤又は錠剤（各製剤１５０ｍｇ×５）として単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

健康被験者に７５０ｍｇをカプセル剤又は錠剤（各製剤１５０ｍｇ×５）として単回経口投与後の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．１．２　単回及び反復投与
ＡＬＫ融合遺伝子変異を有する日本人固形癌患者に、セリチニブ３００、４５０、６００及び７５０ｍｇを空腹時に経口投与注１）したときの血漿中未変化体濃度を測定した。初回投与後の３日間、並びに、その後１日１回反復投与開始後２２日目に薬物濃度を測定し薬物動態パラメータを算出した。反復投与によるＡＵＣの累積比は７５０ｍｇで７．３倍であった。
日本人固形癌患者にセリチニブ３００、４５０、６００及び７５０ｍｇを初回及び反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
→図表を見る（PDF）

日本人固形癌患者にセリチニブ３００、４５０、６００及び７５０ｍｇを初回投与後の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

日本人固形癌患者にセリチニブ３００、４５０、６００及び７５０ｍｇを反復経口投与開始後２２日目の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康被験者にセリチニブ７５０ｍｇを軽食後に単回経口投与注１）した場合（１２例）、空腹時に比べＣｍａｘ（４５％）とＡＵＣ（５４％）の増加がみられた。
また、ＡＬＫ融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者を対象にセリチニブ７５０ｍｇを空腹時に、４５０ｍｇ又は６００ｍｇを食後に、それぞれ１日１回反復経口投与し定常状態（２２日目）での薬物動態パラメータを比較した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－２４ｈは、７５０ｍｇ空腹時投与（３１例）に対し、４５０ｍｇ食後投与（３６例）で幾何平均比（９０％信頼区間）としてそれぞれ１．０３（０．８６５－１．２２）及び１．０４（０．８６９－１．２４）、６００ｍｇ食後投与（３０例）でそれぞれ１．２５（１．０４－１．４９）及び１．２４（１．０３－１．４９）であった。７５０ｍｇ空腹時投与に比べ４５０ｍｇ食後では曝露量は同様であったが６００ｍｇ食後では曝露量の増加がみられた（外国人データ）。
１６．３　分布
セリチニブのヒト血漿蛋白結合率及び血液／血漿濃度比は薬物濃度に依存せず、それぞれ約９７％及び１．３５であった。
１６．４　代謝
セリチニブの代謝に関与する主な代謝酵素はＣＹＰ３Ａである（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。放射性標識したセリチニブ７５０ｍｇを健康成人（６例）に空腹時に単回経口投与注１）したとき、血漿中の主な成分は未変化体で、放射能関連物質の８２％を占めた。その他、１１種類の代謝物が確認されたが、いずれも放射能関連物質の２．３％以下とわずかであった（外国人データ）。
１６．５　排泄
放射性標識したセリチニブ７５０ｍｇを健康成人（６例）に空腹時に単回経口投与後注１）、１５日目までに放射能の９１％が糞中に排泄された（未変化体は投与した放射能の６８％）。一方、放射能の腎排泄は１．３％とわずかで、セリチニブは主に肝臓から代謝や胆汁排泄により消失すると考えられる（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　肝機能障害患者
肝機能が正常な健康被験者８例、軽度肝機能障害被験者８例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）、中等度肝機能障害被験者７例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）及び重度肝機能障害被験者７例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）にセリチニブ７５０ｍｇを空腹時に単回経口投与注１）したとき、血漿中総濃度のＡＵＣ（血漿タンパク非結合形濃度のＡＵＣ）は、健康被験者に比べて軽度、中等度及び重度障害被験者でそれぞれ１．１８倍（１．３５倍）、１．０２倍（１．２２倍）及び１．６６倍（２．０８倍）であった。総濃度のＣｍａｘ（血漿タンパク非結合形濃度のＣｍａｘ）は健康被験者に比べて軽度、中等度及び重度障害被験者でそれぞれ１．４０倍（１．６１倍）、０．９０２倍（１．０８倍）及び０．７６７倍（０．９６０倍）であった（外国人データ）。［９．３．１参照］
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　ケトコナゾール
健康被験者（１９例）にケトコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤、国内未承認の経口剤）反復投与時（２００ｍｇ、１日２回投与）、セリチニブ４５０ｍｇを空腹時に単回併用投与注１）したとき、セリチニブ未変化体のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．２倍及び２．９倍増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．２　リファンピシン
健康被験者（１７例）にリファンピシン（強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤）反復投与時（６００ｍｇ、１日１回投与）、セリチニブ７５０ｍｇを空腹時に単回併用投与注１）したとき、セリチニブ未変化体のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ４４％及び７０％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．３　ミダゾラム
ＡＬＫ融合遺伝子陽性の固形腫瘍患者（２０例）にセリチニブ７５０ｍｇを空腹時に１日１回３週間投与後注１）、ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ基質、国内未承認の経口剤）２．５ｍｇを単回併用投与したとき、ミダゾラムを単独投与した場合に比べて、ミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．８２倍及び５．４２倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．４　ワルファリン
ＡＬＫ融合遺伝子陽性の固形腫瘍患者（２０例）にセリチニブ７５０ｍｇを空腹時に１日１回３週間投与後注１）、ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９基質）１０ｍｇを単回併用投与したとき、ワルファリンを単独投与した場合に比べて、ワルファリン（光学異性体のＳ体）のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１．０５倍及び１．５４倍に増加した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．５　エソメプラゾール
健康被験者（２２例）にエソメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）反復投与時（４０ｍｇ、１日１回投与注２））、セリチニブ７５０ｍｇを空腹時に単回併用投与注１）したとき、セリチニブ未変化体のＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ７９％及び７６％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］
１６．７．６　その他
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験でセリチニブはＣＹＰ２Ａ６（ＩＣ５０：５μｍｏｌ／Ｌ）、ＣＹＰ２Ｃ９（ＩＣ５０：２μｍｏｌ／Ｌ）、ＣＹＰ３Ａ（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ＩＣ５０：０．２μｍｏｌ／Ｌ、ｔｉｍｅ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ｋｉ：１．４７μｍｏｌ／Ｌ、Ｋｉｎａｃｔ：０．０６４２／ｍｉｎ）、Ｐ‐ｇｐ（ＩＣ５０：４．５－８．６μｍｏｌ／Ｌ）及びＢＣＲＰ（ＩＣ５０：７．５－８．９μｍｏｌ／Ｌ）を阻害すること、並びに、Ｐ‐ｇｐの基質であることが示された。
注１）本剤の承認された用法及び用量は、４５０ｍｇを１日１回、食後に経口投与である。
注２）エソメプラゾールの承認された用法及び用量は、１回１０～２０ｍｇを１日１回経口投与、ヘリコバクター・ピロリの除菌の補助の場合には、１回２０ｍｇをアモキシシリン及びクラリスロマイシンと同時に１日２回経口投与である。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩ相試験
白金系抗悪性腫瘍剤及びクリゾチニブによる治療歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者１４０例（うち日本人患者２４例）に本剤７５０ｍｇを１日１回空腹時に連日投与した多施設共同非盲検非対照試験である注１）。主要評価項目である奏効率（ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１基準に基づく治験責任医師判定によるＣＲ又はＰＲ）は３７．１％（９５％信頼区間：２９．１％、４５．７％）であった。なお、事前に設定された閾値奏効率は２５％であった。
副作用発現頻度は９７．１％（１３６／１４０例）であった。主な副作用は、悪心７９．３％（１１１／１４０例）、下痢７８．６％（１１０／１４０例）、嘔吐６０．７％（８５／１４０例）、ＡＬＴ増加４３．６％（６１／１４０例）、ＡＳＴ増加３７．１％（５２／１４０例）、食欲減退３５．７％（５０／１４０例）等であった。（試験終了時までの集計）
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験
白金系抗悪性腫瘍剤及びクリゾチニブによる治療歴を有するＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者２３１例（うち日本人患者２９例）が本剤（７５０ｍｇ、１日１回空腹時投与）又は化学療法剤（ペメトレキセド又はドセタキセル）に無作為割付された多施設共同非盲検ランダム化比較試験である注１）。主要評価項目である独立中央画像評価機関の判定に基づく無増悪生存期間（中央値）は、セリチニブ群で５．４ヵ月（９５％信頼区間：４．１、６．９）、化学療法群で１．６ヵ月（９５％信頼区間：１．４、２．８）であり、化学療法群と比べてセリチニブ群で有意な無増悪生存期間の延長が認められた（層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるハザード比［９５％信頼区間］＝０．４９［０．３６、０．６７］、層別ログランク検定による片側ｐ値＜０．００１）。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用発現頻度はセリチニブ群で９５．７％（１１０／１１５例）であった。主な副作用は、下痢６３．５％（７３／１１５例）、悪心６０．９％（７０／１１５例）、嘔吐４７．８％（５５／１１５例）、ＡＬＴ増加４１．７％（４８／１１５例）、ＡＳＴ増加３５．７％（４１／１１５例）、食欲減退３３．０％（３８／１１５例）等であった。
１７．１．３　国際共同第ＩＩＩ相試験
化学療法歴のないＡＬＫ融合遺伝子陽性注２）の切除不能な進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺癌患者３７６例（うち日本人患者１２例）が本剤（７５０ｍｇ、１日１回空腹時投与）又は化学療法剤（ペメトレキセドとシスプラチン又はカルボプラチンによる導入療法、並びにそれに続くペメトレキセドによる維持療法）に無作為割付された多施設共同非盲検ランダム化比較試験である注１）。主要評価項目である独立中央画像評価機関の判定に基づく無増悪生存期間（中央値）は、セリチニブ群で１６．６ヵ月（９５％信頼区間：１２．６、２７．２）、化学療法群で８．１ヵ月（９５％信頼区間：５．８、１１．１）であり、化学療法群と比べてセリチニブ群で有意な無増悪生存期間の延長が認められた（層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルによるハザード比［９５％信頼区間］＝０．５５［０．４２、０．７３］、層別ログランク検定による片側ｐ値＜０．００１）。
無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線

副作用発現頻度は、セリチニブ群で９７．４％（１８４／１８９例）であった。主な副作用は、下痢８０．４％（１５２／１８９例）、悪心６４．６％（１２２／１８９例）、ＡＬＴ増加５９．３％（１１２／１８９例）、嘔吐５８．２％（１１０／１８９例）、ＡＳＴ増加５０．８％（９６／１８９例）、γ‐ＧＴＰ増加３４．９％（６６／１８９例）等であった。
１７．１．４　海外第Ｉ相試験
化学療法歴のないＡＬＫ融合遺伝子陽性注２）の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者８１例が本剤４５０ｍｇを１日１回食後投与又は本剤７５０ｍｇを１日１回空腹時投与に無作為割付された多施設共同非盲検ランダム化試験である注１）。奏効率（ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ．１．１基準に基づく独立中央画像評価機関の判定によるＣＲ又はＰＲ）は、本剤４５０ｍｇ食後投与群で７８．０％（９５％信頼区間：６２．４％、８９．４％）、本剤７５０ｍｇ空腹時投与群で７０．０％（９５％信頼区間：５３．５％、８３．４％）であった。
本剤４５０ｍｇ食後投与群の副作用発現頻度は８３．１％（７４／８９例）であった。主な副作用は、下痢５０．６％（４５／８９例）、悪心３４．８％（３１／８９例）、ＡＬＴ増加３２．６％（２９／８９例）、ＡＳＴ増加、γ‐ＧＴＰ増加各２５．８％（２３／８９例）、嘔吐２４．７％（２２／８９例）等であった。
本剤７５０ｍｇ空腹時投与群の副作用発現頻度は９１．１％（８２／９０例）であった。主な副作用は、下痢７０．０％（６３／９０例）、嘔吐４６．７％（４２／９０例）、悪心４５．６％（４１／９０例）、ＡＬＴ増加３０．０％（２７／９０例）、ＡＳＴ増加２７．８％（２５／９０例）、腹痛２２．２％（２０／９０例）疲労２０．０％（１８／９０例）等であった。
注１）本剤の承認された用法及び用量は、４５０ｍｇを１日１回、食後に経口投与である。
注２）コンパニオン診断薬として製造販売承認されているベンタナＯｐｔｉｖｉｅｗ　ＡＬＫ（Ｄ５Ｆ３）を用いて検査された。

１８．１　作用機序
セリチニブは、ＡＬＫ融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制する。
１８．２　抗腫瘍効果
セリチニブは、ＡＬＫ融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株の増殖を阻害した。また、セリチニブは、ＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株を皮下移植したマウス及びラット、並びにＮＣＩ‐Ｈ２２２８細胞株由来のクリゾチニブ耐性腫瘍を皮下移植したマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。

一包可：不可

抗悪性腫瘍剤

分割：不可

粉砕：不明

抗悪性腫瘍剤

製造販売会社

ノバルティス　ファーマ

販売会社